국내 연구팀이 주도한 국제 공동 연구팀이 암 세포 주변의 ‘면역조절 T세포’를 무력화할 수 있는 방법을 발굴했다.
암 세포 돕는 면역세포, ‘선택적 억제’ 필요
면역조절 기능을 가진 T세포(이하 Treg)는 과도한 면역 반응을 억제하는 역할을 한다. 과도한 면역 반응의 예로는 음식물 등에 의한 알레르기, 또는 자신의 조직을 공격하는 자가면역 반응을 들 수 있다. Treg는 이러한 과민 반응을 조절함으로써, 적정 수준의 면역이 이루어지도록 조절하는 역할을 한다.
그러나 Treg가 암 세포 주변에 있을 경우에는 이야기가 달라진다. 암 세포 주위의 Treg는 다른 면역세포들이 암 세포를 공격하지 않도록 보호하는 역할을 한다. 특히 ‘종양 침윤 조절 T세포(이하 TIL-Treg)’의 경우, 다른 면역세포의 활동을 억제해 암 세포가 면역 작용을 피할 수 있도록 돕는다. 이로 인해 종양의 성장을 돕는 역기능을 한다.
이 때문에 암 치료 전략에 있어 암 세포 주변의 TIL-Treg가 제 역할을 하지 못하도록 하는 것은 매우 중요한 포인트가 된다. 특히 신약 개발 분야에서는 보다 효과적인 항암제를 개발하기 위한 주요 목표로 여겨지고 있다.
문제는 Treg를 몸 전체에서 불활성화시키는 것은 위험하다는 데 있다. Treg의 순기능을 고려했을 때, 이들이 일괄적으로 작용을 멈추면 심각한 알레르기 및 자가면역 반응이 발생할 수 있다. 이로 인해 전신에 염증이 퍼지면 다발성 장기부전을 유발할 우려도 생긴다. 따라서 학계에서는 Treg의 기능을 암 세포 주변에서만 선택적으로 억제하도록 하는 데 연구의 주된 목표를 두고 있다.
암 세포 지키는 면역세포, 에너지 공급 차단
포스텍(POSTECH) 생명과학과·융합대학원 임신혁 교수는 바이오미래기술혁신연구센터 아밋 샤르마 박사 연구팀, 중국 상하이텍 디파얀 루드라 교수팀 등과의 공동 연구를 진행했다. 그 결과 ‘GLUT 3’ 단백질을 활용해 암 세포 주변의 Treg를 선택적으로 무력화할 수 있는 방법을 찾아냈다.
연구팀은 Treg가 암 세포 주변에서만 독특한 대사 특성을 가질 거라고 보고, TIL-Treg의 포도당 대사 경로를 면밀히 분석했다. 그 결과, TIL-Treg가 GLUT 1이 아닌 GLUT 3을 사용해 포도당을 흡수한다는 사실을 발견했다.
GLUT 3은 포도당을 세포로 운반하는 단백질의 일종이다. 주로 뇌 신경세포(뉴런)에서 발견되는 포도당 운반체로 알려져 있다. 연구팀은 암 세포 주위의 환경에 GLUT 3 단백질이 존재하며, TIL-Treg가 GLUT 3을 통해 포도당(에너지)을 흡수하면서 제 기능을 유지한다는 것을 발견했다. 즉, 암 세포 주위의 GLUT 3을 제거하면 에너지를 공급받지 못한 TIL-Treg를 무력화시킬 수 있다는 것이다.
이에 연구팀은 쥐 모델에서 GLUT 3을 선택적으로 제거한 다음 분석을 실시했다. 그 결과, 예상했던 대로 Treg의 면역 억제 기능이 사라졌다. 암 세포를 지키는 면역세포가 불활성화됨으로써, 다른 면역세포의 활동이 증가해 종양 성장이 억제된다는 것을 확인했다.
또한, GLUT 3을 통한 포도당 흡수가 단백질 수정 대사 경로를 활성화한다는 것도 발견했다. 즉, TIL-Treg의 기능과 생존에 필요한 단백질을 생성함으로써 종양 특이적 특성을 유지하도록 돕는다는 사실도 확인했다. 이에 고려대학교 의과대학 곽정면 교수팀과 함께 종양 환자로부터 얻은 시료를 활용해 실험을 진행했고, 마찬가지로 종양 성장이 억제되는 결과를 확인했다.
안전성 높은 암 치료법 제시
이번 연구는 GLUT 3을 타깃으로 삼아 제거하는 약물이 Treg의 활성을 선택적으로 억제할 수 있음을 밝혀낸 것이다. 이로써 보다 안전하게 암 세포에 대한 면역 반응을 강화할 수 있다는 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 있다.
특히 정상 세포 손상은 일으키지 않고, 암 세포 주변의 Treg만 선택적으로 불활성화함으로써 부작용을 최소화한다는 것이 핵심이다. 이로써 보다 효과적으로 항종양 면역 반응(암 세포를 공격해 제거하는 반응)을 강화할 수 있는 치료법 개발의 기초를 마련한 것이다.
이번 연구 논문의 제 1저자인 아밋 샤르마 박사는 암 세포 주변 Treg의 활성에 관여하는 GLUT 3의 역할을 강조했다. 그는 “암 세포 주변의 Treg가 제한된 조건에서 살아남기 위해 특정 포도당 수송 경로를 활성화한다는 것은 흥미로운 발견”이라며, “GLUT 3 기반 치료법이 앞으로 항종양 면역을 강화할 것”이라고 전했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부 우수중견연구 및 혁신연구센터 지원사업을 통해 수행됐으며, 그 결과는 면역 분야 국제 학술지인 「세포 및 분자 면역학(Cellular and Molecular Immunology」에 게재됐다.
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